Risposte immunitarie verso tumori e trapianti

RISPOSTE IMMUNITARIE VERSO TUMORI E TRAPIANTI

Sorveglianza immunologica:funzione fisiologica dell'immunità acquisita atta a prevenire e distruggere le cellule trasformate prima che generino una massa tumorale.

ANTIGENI TUMORALI

• Le neoplasie esprimono forme mutate di proteine cellulari normali,prodotte da oncogeni o da geni oncosoppressori mutati o traslocati, che vengono riconosciute come estranee dal sistema immunitario(antigeni tumorali)
• Proteine self normali iperespresse la cui espressione di norma dovrebbe essere limitata a particolari tessuti o stadi di sviluppo,possono generare una risposta immunitaria.
• Nei tumori indotti da virus oncogeni ,gli antigeni tumorali rappresentano il prodotto dei virus stessi.

MECCANISMI IMMUNITARI DI RIGETTO DEI TUMORI

Distruzione delle cellule neoplastiche da parte dei CTL specifici per gli antigeni tumorali:le cellule APC dell'ospite fagocitano le cellule tumorali o gli antigeni da esse prodotti e ne presentano i peptidi(cross-priming o cross-presentazione) in associazione sia a MHC I ai linf T CD8+, sia in associazione a MHC II ai linf T CD4+.Le citochine prodotte da T-Helper attivate e i costimolatori espressi dalle APC che hanno inglobato la cellula neoplastica forniscono i secondi segnali per l'attivazione dei linf T CD8+ in CTL.

Le stesse cellule tumorali possono esprimere peptidi associati a MHC I,ma sono spesso incapaci di esprimere costimolatori e molecole MHC II e quindi non portano alla piena attivazione dei CTL necessaria per la loro distruzione.

EVASIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA DA PARTE DEI TUMORI

• La risposta immunitaria può risultare insufficiente contro tumori maligni le cui cellule crescono con una rapidità che supera di gran lunga le potenzialità delle difese immunitarie.
• La risposta ai tumori può essere inadeguata per molti antigeni tumorali scarsamente immunogenici che si differenziano molto poco dalla proteina normale self da cui derivano.
• Varianti per perdita di antigeni delle cellule tumorali possono perdere l'espressione degli antigeni bersaglio della risposta immunitaria che non sono necessari alla sopravvivenza della cellula neoplastica e quindi non venire riconosciuti dal sist.immunitario.
• Alcuni tumori perdono le molecole MHC I e non possono quindi presentare i loro antigeni ai linf T CD8+
• Alcuni tumori possono produrre molecole,come TGF-b , che sopprimono le risposte immunitaria.

RISPOSTE IMMUNITARIE VERSO TRAPIANTI

Rigetto:risultato di una reazione infiammatoria che porta alla distruzione del tessuto trapiantato.

Animali inbred:generati in laboratorio in modo che ogni componente del ceppo sai geneticamente identico a tutti gli altri dello stesso ceppo, e diverso da tutti gli animali di ceppo diverso.

TIPI DI TRAPIANTI

• Singenici: trapianti tra animali geneticamente identici tra loro (stesso ceppo e specie)

• Allogenici trapianti tra animali geneticamente diversi,ma di una stessa specie(ceppo diverso,ma stessa specie)
• Xenogenici: trapianti tra animali di specie diversa (ceppo e specie diversa)

Gli allotrapianti e gli xenotrapianti vanno incontro a rigetto e gli antigeni bersaglio del rigetto sono detti allo antigeni e xenoantigeni,mentre gli anticorpi e linfT che mediano il rigetto sono detti allo reattivi e xenoreattivi.

In un contesto clinico i trapianti di norma sono allotrapianti.

ANTIGENI DI TRAPIANTO

Gli antigeni di traspinto che fungono da bersaglio del rigetto sono principalmente proteine codificate dall'MHC.

Ogni individuo esprime:

• 6 alleli MHC I (un allele per ciascun locus HLA-A,B,C ereditato da ognuno dei 2 genitori)
• almeno 6 alleli MHC II(un allele per ciascun locus HLA-DR,DP,DQ ereditato da ognuno dei 2 genitori più un numero variabile di combinazioni di tali alleli)

Inoltre i geni MHC sono molto polimorfi.

E' quindi verosimile che ogni individuo esprima alcune proteine MHC estranee per il sistema immunitario di un altro individuo.

Tuttavia il TCR espresso sui linf T maturati e ristretti per MHC self negli organi linfoidi centrali, possono riconoscere come self(cross-reattività) complessi MHC-peptidi allogenici simili per struttura agli MHC self per cui sono stati resi specifici.

GENETICA DEGLI MHC(ripetizione)

Espressione codominante:per ogni gene MHC entrambi gli alleli ereditati dai due genitori vengono espressi,in modo che aumenta il numero di MHC diverse.

Nell'uomo esistono 3 serie di geni polimorfi codificanti le catene a delle molecole MHC I:

• HLA-A
• HLA-B
• HLA-C

Ciascun individuo eredita una serie di questi geni da ognuno dei 2 genitori quindi ogni cellula può esprimere 6 diverse molecole MHC I.

Nell'uomo esistono 3 serie di geni polimorfi codificanti le catene a e b delle molecole MHC II:

• HLA-DR
• HLA-DP
• HLA-DQ

In questo caso poiché sia la catena a che la b sono polimorfe,la catena a prodotta da un allele può combinarsi con catene b prodotte da alleli diversi producendo fino a 10-20 diverse molecole MHC II

Geni polimorfi: nella popolazione sono presenti molti alleli diversi,tanto che in una popolazione normale non esistono due soggetti che abbiamo tutti i geni e le relative molecole MHC identiche.

INDUZIONE DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE VERSO I TRAPIANTI

Riconoscimento diretto:Il linf T riconosce direttamente le molecole MHC allogeniche espresse sulle APC del donatore presenti nel trapianto.Ciò stimola la generazione di linfT alloreattivi che riconoscono come estranee e attaccano le cellule del trapianto.

Riconoscimento indiretto:avviene quando le molecole MHC allogeniche di una cellula del trapianto vengono captate,processate ed espresse da cellule APC del ricevente in associazione con MHC del ricevente.Il linf T riconosce tali peptidi processati delle molecole MHC allogeniche e ciò stimola la generazione di linfT alloreattivi che riconoscono come estranee e attaccano le cellule del trapianto.

Le APC che presentano direttamente e indirettamente gli alloantigeni esprimono anche costimolatori e possono stimolare sia linf T-Helper che CTL.

MECCANISMI DI RIGETTO DEL TRAPIANTO

• IPERACUTO
• ACUTO
• CRONICO

RIGETTO IPERACUTO

Si verifica nel giro di pochi minuti

Forma di rigetto mediata da anticorpi specifici per antigeni espressi sulle cellule endoteliali del trapianto già presenti nel circolo del ricevente a seguito di precedenti trasfusioni e della conseguente risposta verso gli alloantigeni espressi dalle cellule trasfuse.

Questi anticorpi si legano agli alloantigeni espressi dall'endotelio dei vasi del trapianto attivando i sistemi del complemento e della coagulazione e provocando trombosi dei vasi e necrosi ischemica dell'organo trapiantato.

Il rigetto iperacuto è il principale ostacolo agli xenotrapianti in quanto gli individui presentano nel siero anticorpi "naturali" preformati contro le cellule animali di altre specie la cui produzione non richiede una precedente esposizione agli xenoantigeni.

RIGETTO ACUTO

Si verifica nel giro di qualche giorno o settimana dal trapianto

Forma di rigetto mediata da linfociti T alloreattivi che reagiscono contro le cellule parenchimali e contro le pareti dei vasi del trapianto o causando danni vascolari(endotelite)

RIGETTO CRONICO

Si verifica a distanza di mesi o anni dal trapianto.

Forma di rigetto mediata da linfT alloreattivi che secernono citochine capaci di stimolare la proliferazione e la funzione dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce della parete dei vasi del trapianto portando a una forma di fibrosi a carico del trapianto o alla progressiva occlusione della sua vascolatura(arteriosclerosi del trapianto).

TRATTAMENTO DEL RIGETTO DEL TRAPIANTO

Utilizzazione di farmaci immunosoppressivi

Ciclosporina:blocca la produzione di citochine da parte dei linf T inibendo l'attivazione del fattore di trascrizione NFAT codificante le citochine.

Rapacina: blocca la proliferazione linfocitaria inibendo la trasduzione del segnale dell'IL-2