Meccanismi effettori dell'immunita' umorale

MECCANISMI EFFETTORI DELL'IMMUNITA' UMORALE

NEUTRALIZZAZIONE DEI MICROBI E TOSSINE

• Per legarsi alle cellule e penetrare al loro interno,la maggior parte dei microbi utilizza molecole presenti nella propria capsula o parete cellulare gli anticorpi possono legare tali molecole,prevenendo l'infezione e la colonizzazione dell'ospite.
• I microbi che infettano le cellule possono danneggiarle e riprodursi al loro interno e una volta liberati da queste possono infettare cellule limitrofe gli anticorpi possono intercettare i microbi durante il loro passaggio da una cellula all'altra,limitando così la disseminazione dell'infezione.
• Se un agente patogeno riesce a colonizzare l'ospite,i suoi effetti patogeni possono essere causati da tossine che svolgono il loro effetto legandosi a specifici recettori espressi sulle cellule bersaglio gli anticorpi contro le tossine ne impediscono il legame alle cellule dell'ospite.

OPSONIZZAZIONE E FAGOCITOSI

Gli anticorpi opsonizzanti(isotipo IgG1 e IgG3)rivestono i microbi legandosi con la loro regione Fab;in questo modo la loro regione Fc protrude dalla superficie microbica e lega  recettori ad alta affinità chiamati FcgRI(CD64) espressi da neutrofili e macrofagi a seguito di tale interazione il fagocita ingloba il microbo.Inoltre questo legame attiva il fagocita a produrre intermedi reattivi dell'ossigeno,enzimi proteolitici e ossido nitrico la cui azione nel fagolisosoma porta all'eliminazione del microbo fagocitato.

La fagocitosi mediata da anticorpi è il principale sistema difensivo contro batteri provvisti di capsula polisaccaridica,come il Pneumococco,che in assenza di opsonizzazione protegge il microbo dalla fagocitosi.

CITOTOSSICITA' CELLULARE MEDIATA DA ANTICORPI(ADCC)

• Le cellule NK e altri leucociti possono legarsi a cellule infettate rivestite da anticorpi opsonizzanti in quanto posseggono un recettore FcgRIII(CD16) in grado di legare le regioni Fc delle IgG a seguito di questo legame le NK liberano il contenuto dei loro granuli costituito da proteine in grado di uccide il microbo opsonizzato.
• Gli eosinofili possono legarsi ad elminti opsonizzati da IgE e attivarsi liberando il contenuto dei loro granuli che contengono proteine tossiche per gli elminti. Gli elminti devono essere eliminati con questo meccanismo in quanto sono troppo grandi per essere fagocitati e dispongono di una discreta resistenza alle sostanze ad azione microbicida prodotte da neutrofili e macrofagi.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

VIE DI ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO

VIA ALTERNATIVA(indipendente da anticorpi immunità innata)

1. la componente più rappresentata del sistema del complemento,ossia C3,va incontro nel plasma a clivaggio spontaneo,ma i suoi prodotti sono instabili e vengono rapidamente degradati e inattivati.
2. se un prodotto del clivaggio di C3 detto C3b si deposita sulla superficie di un microbo,formando un legame covalente con proteine o polisaccaridi del microrganismo,esso evita la sua degradazione e attiva la via alternativa del complemento.
3. le molecole C3b fissate al microbo fungono da ancoraggio al Fattore B che viene clivata da una proteasi sierica chiamata Fattore D generando il frammento Bb che rimane associato a C3b.
4. Il complesso C3bBb è un complesso enzimatico,detto C3 convertasi della via alternativa,con capacità di clivaggio di C3 producendo così una quantità sempre maggiore di C3b che si legano covalentemente al microbo e generando altrettante molecole di C3 converatasi.
5. alcune molecole C3b si legano alla convertasi C3bBb formando un complesso trimolecolare C3bBbC3b detto C5 convertasi della via alternativa,con capacità di clivare la componente C5 e dare inizio alla sequenza terminale di attivazione del complemento.

VIA CLASSICA(dipendente da anticorpi immunità acquisita umorale)

1. quando IgM o IgG(della sottoclasse IgG1 e IgG3) si legano ad un antigene espresso sulla superficie di un microbo,le regioni Fc di queste Ig di rendono disponibili al legame con la componente C1 del complemento.
2. C1 attivata da legame con la porzione Fc delle Ig,cliva le componenti C4 e C2 formando il complesso C4b2b che si lega covalentemente all'anticorpo o alla superficie del microbo cui l'anticorpo è fissato.
3. Il complesso C4b2b funge da C3 convertasi della via classica e cliva C3 sieriche producendo C3b che si legano alla superficie del microbo.
4. parte delle molecole C3b si legano alla convertasi C4b2b formando un complesso trimolecolare C4b2b3b che funge da  C5 convertasi della via classica,con capacità di clivare la componente C5 e dare inizio alla sequenza terminale di attivazione del complemento.

VIA LECTINICA(indipendente da anticorpi immunità innata)

1. si innesca a seguito del legame della lectina legante mannosio(MBL) plasmatica a residui di mannosio presenti sui microbi.MBL attiva successivamente le componenti che fanno parte della via classica e le tappe successive sono sostanzialmente identiche nelle due vie.

EVENTI TERMINALI DELL'ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO

Comuni a tutte e 3 le vie di attivazione

1. C5 sierica viene clivata dalla C5 convertasi generando C5b che avvia l'assemblaggio del complesso di attacco della membrana(MAC) costituito dal legame successivo,senza reazioni enzimatiche,di C6,C7.C8 e C9.
2. C9 polimerizza formando un poro sulla membrana cellulare provocando lisi osmotica  della cellula microbica.

STIMOLAZIONE DELLA REAZIONE INFIAMMATORIA MEDIATA DAL COMPLEMENTO

Piccoli peptidi liberati nel corso dell'attivazione complementare (C3a,C4a,C5a) esercitano un'azione chemotattica sui neutrofili,stimolando la liberazione di mediatori infiammatori da parte dei leucociti.

REGOLAZIONE DELL'ATTIVITA' COMPLEMENTARE

Le cellule di mammifero esprimono proteine in grado di inibire l'attivazione del complemento,mentre i microbi sono pivi di tali molecole.

Fattore accelerante di degrado(DAF): è una proteina di membrana che dissocia il legame tra C3b e il Fattore B nella via alternativa o il legame di C4b2b a C3b nella via classica,interferendo così alla formazione di C3 convertasi e opponendosi alla prosecuzione della cascata complementare.

Proteina cofattoriale di membrana(MCP) : è una proteina di membrana che funziona da cofattore al Fattore I plasmatico che cliva C3b in un frammento inattivo iC3b.

Il recettore per il complemento di tipo 1(CR1):proteina di membrana presente su cellule immunitarie con funzioni sia del DAF che della MCP.

Inibitore della C1(C1 INH) :previene l'assemblaggio del complesso C1 bloccando l'attivazione del complemento per via classica.