Antipsicotici (neurolettici, tranquillanti maggiori)

Antipsicotici (neurolettici, tranquillanti maggiori)

La schizofrenia è una malattia mentale psicotica, presente all'incirca nell'1% della popolazione. L'esordio è in genere tra l'adolescenza e l'età adulta. Fattori ereditari incidono per circa il 70%, mentre fattori ambientali per il rimanente 30%. La schizofrenia è una patologia tipicamente umana. Attualmente non si sa se la visione della realtà sia una visione obiettiva oppure una costruzione della nostra mente. Vi sono persone che durante tutto l'arco della loro vita vivono con questo struggente dubbio, non essendo in grado di discriminare le informazioni che provengono dall'ambiente esterno e quelle che sono frutto della loro mente. La diagnosi della schizofrenia si basa sulla ricerca sia di sintomi positivi, che di sintomi negativi.

Nella patogenesi della schizofrenia sono coinvolti tutti i principali sistemi di trasmissione cerebrale. Le trasmissioni eccitatorie sono responsabili dei sintomi positivi, mentre quelle inibitorie dei sintomi negativi. In base alla teoria dopaminergica, nei soggetti schizofrenici vi è un'aumentata espressione dei recettori D₂ e D₄, entrambi accoppiati a proteine di tipo Gi. I farmaci di I generazione svolgono a questi livelli la loro azione. Questa alterazione dell'espressione, induce un'ipoattività dopaminergica a livello della corteccia frontale, dovuta anche a polimorfismi delle COMT, e responsabile dei sintomi negativi. Inoltre si ha iperattività dopaminergica a livello dello striato, responsabile dei sintomi positivi. Si ha quindi l'inibizione dell'attività inibitoria della corteccia prefrontale sul tono dopaminergico straitale.

Per la teoria serotoninergica, vi è una iperattività delle sinapsi a serotonina a livello della corteccia prefrontale. È appunto in queste zone che hanno effetto i farmaci di II generazione, che bloccano i canali 5-HT_2A.

Per la teoria glutammatergica, l'ipofinzionalità del recettore NMDA determina la presenza dei sintomi negativi, quindi antagonisti del recettore NMDA determinano un aumento del rilascio di dopamina nei gangli della base, e riduzione del rilascio nella corteccia prefrontale.

Infine, per la teoria GABAergica vi è una riduzione della densità e del numero degli interneuroni GABAergici a livello della corteccia, con una riduzione totale del tono inibitorio.

I farmaci antipsicotici vengono utilizzati nel controllo dei sintomi della schizofrenia e delle psicosi associate. In associazione con gli antidepressivi, sono anche utilizzati nella terapia aggiuntiva della depressione maggiore e della demenza senile.

Negli anni '50 fu dimostrata l'attività antipsicotica della reserpina, utilizzata come antipertensivo. Nello stesso periodo l'attività antipsicotica della clorpromazina, primo farmaco ad essere utilizzato in larga scala, fu scoperta per caso, in pazienti schizofrenici nei quali era stata somministrata come antistaminico. Attualmente sono impiegati come antipsicotici molte sostanze a diversa struttura e con differente meccanismo di azione.

I farmaci antipsicotici vengono suddivisi in due generazioni:

I generazione: Clorpromazina, Perfenazina, Trifluoperazina,Tiotixene, Aloperidolo;

II generazione: Clozapina, Risperidone, Olanzapina, Quetrapina, Ziprasidone, Aripiprazolo, Amisulpride, Asenapina, Lurasidone.

Da un punto di vista chimico, gli antipsicotici appartengono a composti con nucleo fenotiazinico (clorpromazina), butirrofenoni (aloperidolo), benzamidi sostituite (sulpiride), dibenzoxazepine (clozapina). Fino all'introduzione della clozapina si è pensato che gli effetti antipsicotici e gli effetti extrapiramidali fossero direttamente proporzionali. Le caratteristiche di un antipsicotico atipico sono:

Minori effetti extrapiramidali;

Minore rialzo della prolattinemia;

Maggiore efficacia sui sintomi negativi.

I farmaci di I generazione davano come effetto collaterale principale sintomi extrapiramidali, data l'affinità per i recettori dopaminergici, al contrario della clozapina (II generazione), che presenta un'affinità circa 50 volte inferiore.

In base al loro meccanismo di azione, i farmaci antipsicotici vengono suddivisi in:

Antagonisti D₂, tutti i farmaci di prima generazione;

Antagonisti D₂ e 5-HT_2A, seconda generazione;

Azione multipla, clozapina;

Azione agonista antagonista dopaminergica, aripiprazolo;

Antagonismo D₂ e D₃, amisulpride.

L'asenapina è un'antagonista recettoriale D₂, 5-HT_2A, α_2C. inoltre è un'agonista recettoriale per il 5-HT_1A. Le dosi giornaliere sono di 5-10 mg per due volte al giorno.

Il lurasidone viene utilizzato per il trattamento dei disturbi cognitivi e della memoria. Il lurasidone, al contrario degli altri antipsicotici non blocca i recettori muscarinici, che svolgono un ruolo particolare nei processi di memorizzazione. Ha una spiccata attività sui recettori per la serotonina 1A, 2A, 7 e α_2C, che mediano i processi cognitivi. Il lurasidone, infine, non presenta come effetti collaterali quelli extrapiramidali.

Il termine neurolettico è stato coniato per differenziare gli effetti dei farmaci come la clorpromazina da quelli prodotti da altri sedativi o deprimenti centrali. La sindrome da neurolettici comprende la soppressione dei movimenti spontanei e dei comportamenti complessi. Inoltre, i farmaci neurolettici inducono fenomeni neurologici caratteristici.

ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE, EMTABOLISMO ED ESCREZIONE: Alcuni antipsicotici sono caratterizzati dall'avere modalità di assorbimento bizzarre se somministrati per os. La somministrazione per via parenterale ne aumenta di molto la biodisponibilità. Questi farmaci sono altamente lipofili, con forte legame alle membrane e alle proteine plasmatiche. Questi farmaci si accumulano nel SNC ed in altri tessuti altamente perfusi. Sono in grado di raggiungere la circolazione fetale e vengono secreti nel latte materno. Questi farmaci non vengono rimossi attraverso dialisi.

Le emivite di eliminazione sono comprese tra 20-40 ore, con una durata dell'effetto anche di 24 ore. Questi farmaci quindi possono essere somministrati una volta al giorno dopo che il paziente si è adattato agli effetti collaterali. Questi sono farmaci eliminati molto lentamente e ciò può contribuire alla tipica esacerbazione lenta della psicosi dopo interruzione della terapia.

I farmaci antipsicotici vengono metabolizzati dai CYP. I metaboliti idrofili di questi farmaci sono eliminati nelle urine e nelle feci, e sono inattivi. I farmaci antipsicotici meno potenti potrebbero determinare un'induzione del loro metabolismo epatico. Il feto, il neonato e l'anziano possiedono una capacità ridotta di eliminare i farmaci antipsicotici, e i bambini tendono a metabolizzarli più in fretta.

FARMACOLOGIA CLINICA: I farmaci di I generazione sono considerati equivalenti tra loro per efficacia ed effetti collaterali. Hanno un'efficacia nel 60-70% dei pazienti.

I farmaci di II generazione sono più efficaci sui sintomi negativi, nei disturbi cognitivi e nei pazienti refrattari. Sono i farmaci di prima scelta, con eccezione della clozapina.

La scelta del farmaco si basa sull'anamnesi familiare e sulla risposta individuale. Si inizia con dosi piene e somministrazioni frazionate nelle 24 ore. L'efficacia del trattamento va esaminata almeno dopo 6 settimane.

I farmaci di I generazione provocano effetti collaterali extrapiramidali di vario grado. I farmaci di II generazione sono considerati meno tossici, in funzione degli effetti extra-piramidali. La clozapina non causa effetti extrapiramidali, ma può dare agranulocitosi.

EFFETTI COLLATERALI: I farmaci antipsicotici presentano effetti collaterali diversi tra I e II generazione. Quelli di prima generazione presentano come effetti collaterali:

Disordini del movimento come distonia, tachicinesia, tremore, acatisia, coreoatetosi;

Anedonia;

Desazione;

Moderato aumento del peso corporeo;

Disregolazione della temperatura corporea, con poichilotermia;

Iperprolattinemia, con galattorrea nelle donne e ginecomastia nell'uomo, disordini della sfera sessuale;

Ipotensione posturale;

Eritema;

Prolungamento del tratto QT, con aumentato rischio di aritmie potenzialmente fatali.

Gli antipsicotici di II generazione presentano come effetti collaterali:

Aumento del peso da moderato a severo;

Diabete mellito;

Ipercolesterolemia;

Sedazione;

Moderati disordini del movimento;

Ipotensione;

Iperprolattinemia;

Salivazione notturna;

Agranulocitosi;

Miocardite;

Opacità del cristallino.

Sicuramente, spiccati sono gli effetti collaterali neurologici dei farmaci di I generazione, con:

Sindromi parkinsoniane nel 20-40% dei casi;

Acatisia, 25%;

Distonia, 2,5-5%;

Discinesia tardiva, nel 20-50% dei pazienti anziani. Compare frequentemente dopo la cessazione del trattamento.

Le sindromi parkinsoniane sono caratterizzate da:

Acinesia, con fatica e debolezza muscolare, riduzione dell'attività fisica, dolore muscolare e articolare negli stadi avanzati;

Rigidità, con lentezza e rigidità di tutti i movimenti, disturbi della postura e dell'andatura, andatura festinante, eloquio monocorde, disartria;

Tremore, ritmico con 4-6 oscillazioni al secondo; tremore a riposo;

SNA, ptialismo (disturbi della salivazione), ipeidrosi, scialorrea, seborrea.

Esordio di questa complessa sintomatologia si ha da giorni a settimane dopo l'introduzione o l'aumento della dose di neurolettico.

L'acatisia è l'impossibilità a restare fermi. È caratterizzata da una componente soggettiva (incapacità a rilassarsi, irritabilità, non stare più nella pelle) e componente motoria (marcia sul posto, difficolta a rimanere in attesa). L'esordio va da ore a settimane dopo l'introduzione o l'aumento della dose di neurolettico.

La distonia colpisce tutti i muscoli, causando blefarospasmo (costrizione della muscolatura orbitale dell'occhio), distonia laringea e degli arti e del tronco. Anche qui l'esordio va da ore a giorni dopo l'introduzione o l'aumento delle dosi di neurolettico, difficilmente perdura oltre le 96 ore.

Infine vi è la discenesia tardiva, che può colpire tutti i muscoli del corpo. A seguito della presenza di questi gravi effetti collaterali bisogna immediatamente dar luogo alla terapia sintomatologica, che prevede la somministrazione di più farmaci, oltre la somministrazione di vitamina E e infiltrazioni di botox. Qualora vi sia la remissione sintomatologica degli effetti collaterali neurologici, bisogna continuare la terapia con il solo botox.

Altri effetti collaterali comprendono:

Sintomi antimuscarinici da blocco recettoriale colinergico;

Aumento della secrezione di prolattina, dovuta al blocco dei recettori dopaminergici ipotalamici. Viene così eliminato il tono inibitorio della dopamina sulla sintesi della prolattina;

Effetti idiosincratici come ipertermia maligna, ittero colestatico (raro, indotto da clorpromazina);

Agranulocitosi, con clozapina nell'1% dei casi;

Miocardite e cardiomiopatia, rara con clozapina.

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI: I farmaci antipsicotici possono potenziare l'effetto di sedativi ed analgesici, dell'alcol, degli antistamici e dei rimedi contro il raffreddore. La clorpromazina intensifica gli effetti degli miotici e sedativi della morfina e ne può accrescere l'azione analgesica. La clorpromazina aumenta la depressione respiratoria indotta dalla meperidina ed esercita effetti simili se somministrata con altri farmaci oppioidi. È chiaro che i neurolettici inibiscono l'azione degli agonisti dopaminergici e della levodopa, peggiorando i sintomi della malattia di Parkinson. L'azione antimuscarinica della clozapina e della tioridazina può provocare tachicardia e potenziare gli effetti periferici e centrali di altri farmaci anticolinergici. I farmaci induttori dei CYP epatici possono aumentare il metabolismo degli antipsicotici, invece gli SSRI, competendo per i CYP, inducono un aumento dei livelli plasmatici di neurolettici.

USI CLINICI: Gli antipsicotici atipici sono da considerare come farmaci di prima scelta per la schizofrenia di nuova diagnosi e in soggetti con episodi acuti. Inoltre gli antipsicotici atipici vengono utilizzati quando la terapia convenzionale  non è in grado di controllare la sintomatologia in modo adeguato. Non bisogna passare ad un antipsicotico atipico se la terapia convenzionale è sufficiente nel controllo della patologia e senza effetti collaterali inaccettabili. Infine, bisogna introdurre la clozapina se i sintomi della schizofrenia non sono controllati in modo adeguato dall'uso sequenziale di 2 o più antipsicotici (uno dei quali atipico), ognuno dei quali somministrato per almeno 6-8 settimane.

Inoltre gli antipsicotici rappresentano la terapia aggiuntiva delle depressioni maggiori. 

Farmaci stimolanti il SNC

I farmaci stimolanti i sistema nervoso centrale, vengono utilizzati per il trattamento del disturbo da deficit dell'attenzione ed iperattività (Attention Deficit-hyperactivity Disorder, ADHD). Questa è una tipica sindrome che colpisce i bambini e gli adolescenti, caratterizzat da iperattività motoria e incapacità di mantenere adeguati livelli di attenzione e concentrazione.

Attualmente, i farmaci più utilizzati sono:

Metilfenidato

Atomoxetina

Il metilfenidato è un simpaticomimetico ad azione centrale, che determina il rilascio di catecolamine e serotonina. È attivo per os, con una breve emivita di 2 ore. Le dosi sono di 5-60 mg al giorno, in più somministrazioni. Tra gli effetti collaterali vi sono: insonnia, dolori addominali, anoressia, perdita di peso. Per questo motivo bisogna tenere sempre sotto controllo il tasso di crescita corporea.

L'atomoxetina è registrato in Gran Bretagna ed in Italia. È attivo per os, alle dosi di 40-100 mg al giorno. Può comportare anoressia, disturbi del sonno, depressione e ansia. Inoltre può indurre epatopatie.