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Farmaci fibrinolitici




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Farmaci fibrinolitici

Il sistema fibrinolitico dissolve i coaguli intravascolari tramite la plasmina. Il plasminogeno, il precursore inattivo, viene convertito in plasmina a seguito del taglio proteolitico. La plasmina è una proteasi poco selettiva, quindi è in grado di agire sia sul coagulo che su altri fattori della coagulazione. Il sistema fibrinolitico è controllato in modo tale che possa essere attivato laddove vi sia effettivamente bisogno. L'attivatore tissutale del plasminogeno (tissue plasminogen activator o t-PA) viene rilasciato dalle cellule endoteliali in risposta a diversi segnali, tra cui la stessa occlusione vasale. Tuttavia il t-PA viene rapidamente degradato o bloccato dagli inibitori presenti nel plasma: PAI-1 e PAI-2. Il t-PA si lega alla fibrina e converte il plasminogeno in plasmina. Il plasminogeno e la plasmina riconoscono residui di lisina sull'estremità ammino-terminale della fibrina. La plasmina viene inibita, nel sito di interazione con la fibrina, dall'α1-antiplasmaina. Però questo inibitore non ha effetto sulla plasmina già legata alla fibrina. Tuttavia, una piccola quota di α1-antiplasmina è già legata alla fibrina, impedendo l'azione della plasmina.



I farmaci che vengono utilizzati come agenti fibrinolitici sono:

Plasminogeno;

Alteplasi;

Rateplase;

Streptochinasi (SK).

Plasminogeno

Il plasminogeno è una glicoproteina di 791 amminoacidi. È convertito nell'enzima attivo a livello dell'Arg 560. Si lega ai residui di lisina presenti all'estremità ammino terminale della fibrina, che agisce come cofattore per la trasformazione in plasmina. Quindi solo il plasminogeno legato alla fibrina viene attivato. La fibrinolisi viene iniziata da attivatori del plasminogeno, che lo trasformano in plasmina, e questi si dividono in:

Attivatori endogeni: tPA ;

Attivatori esogeni: urochinasi e streptochinasi.

Il t-PA è una serina proteasi ed è un attivatore debole del plasminogeno in assenza di fibrina.

Alteplasi e rateplase

L'alteplasi non è altro che il t-PA ricombinante. È una serina proteasi formata da 527 amminoacidi. È in grado di attivare fortemente il plasminogeno in presenza di fibrina. L'emivita è di circa 4-5 minuti dopo bolo iv.

Il rateplase è una proteina mutante a singola catena del t-PA, con una potenza di azione circa 5 volte maggiore. L'emivita è di circa 100 minuti.



Streptochinasi

La streptochinasi è una proteina di 47 kDa, prodotta dallo streptococco β-emolitico. Tale proteina non presenta attività enzimatica di per se, ma legandosi al plasminogeno forma un complesso stabile non covalente. Ciò induce un cambio conformazionale che porta a mostrare il sito attivo dell'azione mediata dalla plasmina, con formazione del complesso streptochinasi-plasmina. Questo complesso mostra un'efficacia doppia rispetto alla plasmina singola ed inoltre è molto resistente agli inibitori della plasmina. L'emivita biologica oscilla tra 80-180 minuti.

USI CLINICI: Questi farmaci sono utilizzati:

Infarto al miocardio, intervento precoce;

Trombosi venosa, trattamento per 5-7 giorni, con possibili complicanze emorragiche;

Embolia polmonare;

Occlusione arteriosa periferica, con somministrazione locale mediante catetere.

CONTROINDICAZIONI: Questi farmaci sono controindicati in caso di intervento chirurgico recente, anamnesi positiva per emorragie GI o di fenomeni emorragici cerabrali, in pazienti con età superiore ai 75 anni, ipertensione.

EFFETTI COLLATERALI: Tra gli effetti collaterali si ricordano le manifestazioni emorragiche, soprattutto se questi farmaci vengono somministrati in associazione con eparina (rischio di emorragia cerebrale dell'1%). Tali effetti sono meno frequenti nel trattamento dell'infarto miocardico in seguito alla breve durata del trattamento. Tuttavia, in casi particolari, soprattutto in situazioni ischemiche, bisogna prendere in considerazione l'eventuale danno da riperfusione, che può precipitare la situazione clinica del paziente.


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