Benzodiazepine

Benzodiazepine

Un farmaco sedativo determina una riduzione dell'attività, modera l'eccitazione e calma il paziente, mentre un farmaco ipnotico produce sonnolenza e facilita l'instaurarsi e il mantenimento di uno stato di sonno che assomiglia a quello naturale, dal quale il paziente può essere facilmente risvegliato. Lo stato di sonno indotto dai farmaci ipnotici non assomiglia allo stato passivo di suggestione indotto artificialmente, detto ipnosi.

Le benzodiazepine sono farmaci largamente utilizzati per i loro principali effetti farmacologici:

Effetto ansiolitico;

Effetto anticonvulsionante;

Effetto sedativo/ipnotico.

Tutte le benzodiazepine hanno la capacità di promuovere il legame del GABA ai recettori GABA_A, potenziando l'inibizione indotta da questo neurotrasmettitore.

Nel 1960 venne introdotto il librium o clordiazepossido e nel 1961 segui l'immissione in commercio del valium, alias diazepam. Le benzodiazepine sono costituite da un anello benzenico condensato con un anello diazepinico (5 atomi di carbonio più 2 di azoto) che contiene un sostituto arilico in posizione 5. In base alla composizione chimica si distinguono:

1, 4-benzodiazepine;

1, 5-benzodiazepine;

Triazolobenzodiazepine.

Le benzodiazepine agiscono come agonisti allosterici del recettore GABA_A, facilitando l'apertura del canale e l'ingresso di ioni cloro. Il recettore GABA_A è una struttura pentamerica, formata da differenti subunità polipeptidiche:

Sei subunità α;

Tre subunità β;

Tre subunità γ;

le benzodiazepine si legano ad un sito allosterico sulla subunità α, ma la loro azione dipende dalla subunità γ. Le diverse combinazioni delle subunità possono spiegare la differente affinità recettoriale ed efficacia dei vari farmaci.

Da un punto di vista farmacodinamico, le benzodiazepine si dividono in:

Agonisti completi: flunitrazepam, diazepam;

Agonisti parziali: clonazepam, imidazenil;

Antagonisti: flumazenil.

FARMACOCINETICA: Le caratteristiche farmacocinetiche delle varie benzodiazepine sono importanti per la scelta del farmaco. Le bezodiazepine sono ben assorbite dal tratto GI, con l'eccezione del clorazepato, e metabolizzate per ossidazione e glucuronazione epatica. Il clorazepato viene decarbossilato rapidamente nel succo gastrico a N-desmetildiazepam o nordazepam, che successivamente viene assorbito.

Presentano un elevato legame alle proteine plasmatiche e sono composti liposolubili, in questo modo attraversano la BBB e la concentrazione nel liquido cefalo-rachidiano è la stessa di quella plasmatica. Il volume di distribuzione delle benzodiazepine è elevato, e in molti casi, risulta aumentato nell'anziano (maggiore presenza di tessuto adiposo). Questi farmaci attraversano la barriera placentare e vengono secreti nel latte materno.

Le reazioni di ossidoriduzione danno origine a metaboliti attivi, spesso con emivita più lunga del composto di partenza. Le reazioni di glicuronazione producono, invece, metaboliti inattivi, che vengono eliminati per via epatica o renale. La somministrazione cronica di benzodiazepine può dare origine a fenomeni di accumulo, soprattutto per i farmaci a lunga durata di azione. Le benzodiazepine sono metabolizzate dal CYP3A4 e dal CYP2C19. Quindi bisogna sempre tenere ben presenti meccanismi di farmacoinduzione o inibizione del metabolismo delle benzodiazepine, in grado di modificarne l'AUC. Siccome i metaboliti attivi vengono metabolizzati più lentamente, la durata dell'effetto non può essere correlata con l'emivita di eliminazione del farmaco somministrato. Il metabolismo delle benzodiazepine avviene in tre stadi:

Il sostituente della posizione 1 o 2 dell'anello diazepinico viene rapidamente rimosso o modificato, con formazione di metaboliti che spesso sono attivi;

Ha luogo una lenta idrossilazione in posizione 3 che produce metaboliti attivi;

I composti 3-idrossilati vengono coniugati con acido glucuronico, e i metaboliti inattivi vengono escreti. Tutte le benzodiazepine vanno incontro a processi di glicuronazione e vengono poi escrete.

In funzione della loro durata di azione, le benzodiazepine vengono divise in:

Composti pronordiazepam simili, lunga emivita:

a)     Diazepam

b)     Flurazepam

c)     Quazepam

d)     Bromazepam

Nitrobenzodiazepine, emivita intermedia:

a)     Nitrazepam

b)     Flunitrazepam

c)     Clonazepam

Composti oxazepam-simili, breve emivita:

a)     Oxazepam

b)     Lorazepam

Triazolobenzodiazepine, emivita brevissima:

a)     Alprazolam

b)     Triazolam

Il farmaco ipnotico ideale dovrebbe avere una rapida insorgenza di azione quando assunto prima di coricarsi, un'azione sufficientemente prolungata e non presentare reazioni residue al mattino.

EFFETTI FARMACOLOGICI: A livello del SNC, le benzodiazepine inducono uno stato di soppressione dell'attività elettrica. I vari farmaci, pur avendo lo stesso effetto, differiscono per parametri farmacocinetici, il che influenza la scelta. Aumentando le dosi, la sedazione progredisce ad ipnosi fino allo stato stuporoso. È molto difficile separare l'effetto ansiolitco da quelli sedativo/ipnotici.

Nei soggetti sani, le benzodiazepine sono prive di effetti sulla respirazione, tuttavia bisogna fare attenzione nella somministrazione in bambini e in soggetti con disfunzioni epatiche. All'aumentare delle dosi, si innesca la depressione respiratoria, con acidosi respiratoria, dovuta alla mancata risposta dello stimolo ipossico. Quindi in soggetti con problemi respiratori compensati, dosi terapeutiche di benzodiazepine possono portare all'insorgenza di un'insufficienza respiratoria.

Gli effetti cardiovascolari delle benzodiazepine sono minimi nei soggetti sani, eccetto che nell'intossicazione. A dosi preanestetiche, tutte le benzodiazepine abbassano la pressione arteriosa e aumentano la frequenza cardiaca di riflesso.

A livello del tratto GI, il diazepam influenza la secrezione gastrica notturna, mentre altri farmaci sono particolarmente efficaci nella patologia acido-peptica.

PROBLEMI ALL'USO: Nell'utilizzare le benzodiazepine bisogna prendere in considerazione:

Gli effetti paradosso;

La tolleranza;

La dipendenza fisica;

Gli effetti collaterali;

Le interazioni farmacologiche.

Gli effetti paradossi sono stati descritti soprattutto nei pazienti anziani e sono:

Ansia;

Disturbi percettivi;

Logorrea;

Agitazione;

Aumento dell'aggressività;

Allucinazioni.

Per quanto riguarda la tolleranza, è stato dimostrato clinicamente che in corso di somministrazione prolungata si sviluppa tolleranza agli effetti ipnotici ed anticonvulsionanti, ma non agli effetti ansiolitici.

La sospensione brusca della somministrazione di benzodiazepine, seguita da almeno un mese di terapia, può causare una sindrome di astinenza caratterizzata da agitazione psicomotoria, insonnia, ansia, tremori, cardiopalmo, sudorazione, disturbi della percezione sensoriale. Il tempo di insorgenza della sindrome di astinenza dipende dall'emivita del farmaco: più breve è l'emivita tanto più rapidamente si sviluppa la sindrome. L'entità dei sintomi dipende dall'attività intrinseca del farmaco. I farmaci più pericolosi sono i composti a breve emivita e con elevata attività intrinseca. I meccanismi molecolari alla base non sono noti: negli animali da laboratorio, una prolungata somministrazione di benzodiazepine causa inibizione del recettore GABA_A. Per evitare l'insorgenza della crisi da sospensione bisogna seguire un protocollo di riduzione della somministrazione. In primis, bisogna sostituire la dose di benzodiazepina con una dose diazepam-equivalente. Bisogna successivamente scalare la dose di diazepam di 2-2,5 mg ad intervalli di 15 giorni. Se non si verificano sintomi di astinenza, scalare ulteriormente la dose. È meglio procedere lentamente e il tempo necessario alla sospensione può variare da 4 settimane ad alcuni mesi.

EFFETTI COLLATERALI: Le benzodiazepine sono farmaci in genere ben tollerati. Gli effetti indesiderati sono una accentuazione degli effetti farmacologici: eccessiva sedazione, astenia, ridotta attività psicomotoria. Nei pazienti anziani è possibile osservare confusione mentale, turbe della memoria con amnesia anterograda e ridotta capacità di apprendere nuove informazioni. È controindicato l'uso nel primo trimestre di gravidanza. L'uso prolungato in gravidanza è associato alla comparsa nel neonato di una sindrome caratterizzata da tremori, ipereccitabilità, disturbi GI. L'intossicazione acuta è caratterizzata da profonda sedazione, sonno, astenia muscolare, ipotensione ortostatica, stato confusionale.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Le benzodiazepine potenziano fortemente l'azione di altre sostanze che agiscono a livello del recettore GABA_A, come alcol e barbiturici, con effetti potenzialmente letali. L'ingestione acuta di elevati livelli di alcol inibisce il metabolismo delle benzodiazepine, mentre negli alcolisti cronici il metabolismo è aumentato dall'induzione degli enzimi CYP. Il metabolismo per ossidazione delle benzodiazepine è inibito da cimetidina, isoniazide, propanolo, ma viene stimolato dalla rifampicina.

Composti pronordiazepam-simili

Questi composti presentano una lunga emivita, tra le 30-40 ore, così come i loro metaboliti attivi e danno luogo a fenomeni di accumulo. Ricordiamo:

a)     Diazepam

b)     Flurazepam

c)     Quazepam

d)     Bromazepam

Il diazepam (5-10 mg) possiede un gruppo metilico in posizione 1, viene metabolizzato per desmetilazione ed idrossilazione ad oxazepam. L'emivita è di 30 ore, dando luogo a fenomeni di accumulo in pazienti anziani e con insufficienza epatica. È liposolubile, con una rapida insorgenza di azione e attraversa la BBB. È un farmaco ad ampio spettro di azione ansiolitica, ipnotica e anticonvulsionante. Tuttavia, viene utilizzato ampiamente come ansiolitico. È il farmaco di scelta per via iv nel trattamento di emergenza di attacchi epilettici acuti. Viene utilizzato come miorilassante per il controllo dell'ipertonia e della spasticità muscolare.

Il flurazepam (15-30 mg) ha un'emivita di 40-100 ore e da fenomeni di accumulo e hangover. Viene utilizzato come ipnotico a lunga durata nell'insonnia di addormentamento, intermedia e di risveglio. È stata la primo benzodiazepina approvata dalla FDA come ipnotico.

Il quazepam (7,5-15 mg) viene metabolizzato per ossidazione e dealchilazione, con un'emivita di 40-100 ore. È utilizzato come ipnotico a lunga azione, con minori effetti di hangover.

Il bromazepam (1,5-3 mg) ha un'emivita di 12 ore e viene utilizzato come ansiolitico e nei disturbi ossessivo-compulsivi.

Nitrobenzodiazepine

Questi composti possiedono un gruppo nitroso in posizione 7, con un'emivita intermedia tra 20-40 ore. Vengono metabolizzati per dealchilazione e riduzione del nitro-gruppo. In questa categoria rientrano:

a)     Nitrazepam

b)     Flunitrazepam

c)     Clonazepam

Il nitrazepam (5-10 mg) ha un'emivita di 25-30 ore e presenta fenomeni di accumulo in pazienti anziani. È indicato come ipnotico.

Il flunitrazepam (0,5-1 mg) ha un'emivita di 15-30 ore e viene metabolizzato in composti attivi. Presenta un'elevata affinità recettoriale con un'alta attività intrinseca. Tende ad accumularsi nei soggetti anziani e con insufficienza epatica. Induce un marcato rilassamento muscolare. È indicato come ipnotico nelle insonnie intermedie e di risveglio precoce e nella preanestesia. Viene utilizzato come farmaco di abuso nei tossicodipendenti.

Il clonazepam (1 mg) ha un'emivita di 24-48 ore, è un'agonista parziale ed viene utilizzato nell'epilessia infantile. Recentemente è stato utilizzato anche in patologie psichiatriche (attacchi di panico, disturbi ossessivo-compulsivi) a causa di effetti modulanti il sistema serotoninergico.

Composti oxazepam-simili

Questi composti hanno una breve emivita, inferiore alle 24 ore e sono metabolizzati per glicuronazione diretta. I metaboliti sono inattivi. Si ricorda:

a)     Oxazepam

b)     Lorazepam

L'oxazepam (15-30 mg) ha un'emivita di 15-30 ore ed è indicato come ansiolitico in pazienti anziani poichè non da fenomeni di accumulo.

Il lorazepam (2-4 mg) ha un'emivita di 10-16 ore, i suoi metaboliti sono inattivi e non da luogo a fenomeni  ansiolitico, soprattutto nei pazienti anziani o con insufficienza epatica. È il farmaco più utilizzati in Italia.

Triazolobenzodiazepine

Possiedono un anello triazolico in posizione 1-2, hanno un'emivita brevissima. Si ricorda:

a)     Alprazolam

b)     Triazolam

L'alprazolam (0,25-0,5 mg) ha un'emivita di circa 12 ore ed è indicato nei disturbi di ansia associati a depressione e negli attacchi di panico.

Il triazolam (0,125-0,25 mg) ha un'emivita di 2,5-3 ore. È un farmaco ad alta affinità recettoriale e notevole attività intrinseca. È indicato nelle insonnie di addormentamento. Può causare alterazioni della memoria e stato confusionale, soprattutto in soggetti anziani.

Agonisti parziali

Questi composti in sperimentazione clinica mostrano una buona attività ansiolitica ed anticonvulsionante con minori effetti di sedazione, dipendenza e tolleranza. A causa della loro ridotta attività intrinseca, sono in grado di favorire l'attività GABA in presenza di un'attività sinaptica ridotta, ma non potenziano la trasmissione GABA su sinapsi normalmente funzionanti. In questa categoria di ricorda: imidazenil e bretazenil.

Antagonisti

Il flumazenil si lega con alta affinità al sito di legame delle benzodiazepine nel recettore GABA_A, ma è sprovvisto di attività intrinseca. Viene utilizzato iv, alle dosi di 0,5-1 mg, in anestesia generale per antagonizzare gli effetti sedativi centrali delle benzodiazepine. Possiede una breve emivita di circa 1 ora e ha una rapida insorgenza di azione. Può causare vomito e agitazione psicomotoria. L'uso di flumazenil ha permesso di dimostrare che la somministrazione prolungata di benzodiazepine causa dipendenza fisica.

IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI

Questa classe di farmaci sono agonisti sul sito benzodiazepinico del recettore GABA_A. i più utilizzati sono:

a)     Imidazopiridine: zolpidem;

b)     Pirazolopirimidine: zaleplon;

c)     Ciclopirroloni: zopiclone.

Lo zolpidem ha effetti simili alle benzodiazepine, ma ha effetto ipnotico a dosi inferiori a quelle necessarie per gli effetti anticonvulsivante e miorilassante. Ha un'alta affinità per recettori GABA_A contenenti unità α₁, affinità intermedia per α₂, bassa affinità per α₃. La dose consigliata è di 10-20 mg, l'assorbimento per os è rapido, con una biodisponibilità del 70%, ed un'emivita di circa 2 ore. Va incontro a metabolismo per ossidazione, e i metaboliti sono poco attivi. In genere è ben tollerato, non dà effetti sulle capacità cognitive e/o mnesiche, può dare vertigini, cefalea, sonnolenza. Non sembra dare dipendenza dopo trattamento di alcuni mesi. È indicato nel trattamento dell'insonnia da addormentamento ed intermedia con utilizzo a breve termine.

Lo zaleplon è un farmaco simile allo zolpidem, con un'alta affinità per i recettori GABA_A contenenti la subunità α₁. La dose consigliata è di 10-20 mg, l'assorbimento per os è rapido, con una biodisponibilità del 30%. Possiede un alto metabolismo presistemico con un'emivita di circa un'ora. È efficace nel ridurre i tempi dell'addormentamento e presenta effetti collaterali simili allo zolpidem.

Lo zoplicone ha effetti simili alle benzodiazepine, con particolare effetto sedativo. La dose consigliata è di 3,75-7,5 mg, con una biodisponibilità orale dell'80% ed un'emivita di 2-4 ore. Possiede effetti collaterali simili alle benzodiazepine. È indicato nel trattamento dell'insonnia da addormentamento ed intermedia con utilizzo a breve termine.

LINEE GUIDA NEL TRATTAMENTO DELL'INSONNIA: Tutti questi farmaci, benzodiazepine e simili, sono molto utili nel trattamento dell'insonnia. La scelta di una benzodiazepina si basa principalmente sulle caratteristiche farmacocinetiche. Vi sono notevoli differenze interindividuali nel metabolismo.

Le benzodiazepine a breve emivita sono indicate nei pazienti con difficoltà ad addormentarsi e che non presentano stati di ansia durante il giorno e che svolgono attività lavorative che richiedono attenzione e prontezza di riflessi. Possono dare insonnia da rimbalzo da sospensione dopo uso prolungato. Questi farmaci sono indicati nei pazienti anziani con possibilità di risvegli precoci ed episodi amnesici.

Le benzodiazepine a lunga emivita sono preferibili nei pazienti con ansia diurna o con depressione maggiore. Raramente causano insonnia da rimbalzo a causa della loro lenta eliminazione. Nei pazienti anziani l'emivita tende ad aumentare. I composti non benzodiazepinici possono essere un'alternativa terapeutica nei pazienti resistenti.