Mastocitosi

Mastocitosi

Sono un gruppo eterogeneo di patologie accomunate da un netto aumento dei mastociti, abbondanti nelle zone di frontiera (cute, polmone, fegato, apparato gastrointestinale, cuore, milza, linfonodi). Alla base vi è una mutazione somatica nei mastociti di c-Kit (mutazioni gain of function).

Il recettore c-Kit lega il fattore di crescita SCF (Stem Cell Factor), un dimero, che provoca la dimerizzazione e la autocatalisi dei siti tirosin-kinasici. L'attivazione dei recettori attiva almeno tre pathway: via PI3k-Akt per l'inibizione dell'apoptosi; via JaK-STAT nella regolazione della proliferazione; via RAS nella regolazione dello stato di attivazione del mastocita.

Nelle mastocitosi, la mutazione più frequente è la D816V che probabilmente favorisce il pathway di proliferazione; mentre nella MAS (Mastcell Activation Syndrome) e nella MMAS (Monoclonal Mastcell Activation Syndrome) la mutazione è in sito diverso che probabilmente favorisce il pathway di attivazione mastocitaria. Di conseguenza i sintomi dipendono o dall'iperattivazione e quindi dall'eccesso di mediatori in circolo, o dall'iperproliferazione e quindi da infiltrazione d'organo. L'iperplasia mastocitaria, dal momento che la proliferazione non è conseguenza di una mutazione nel recettore, è una condizione reversibile.

La mastocitosi è una malattia quasi esclusivamente cutanea e pediatrica (85% dei casi); il rimanente 15% comprende le mastocitosi sistemiche di cui il 10% è rappresentato dalle mastocitosi sistemiche indolenti a prognosi benigna, e il 5% da mastocitosi sistemiche aggressive metastatizzanti.

Delle cutanee, la forma più frequente è l'orticaria pigmentosa, caratterizzata da lesioni cutanee stabili, pigmentate dal rosso al marroncino (per l'iperproduzione di melanina sotto lo stimolo dell'MSH. Il flushing (simile ad una vampata di calore diffusa a tutto il corpo) si manifesta soprattutto dopo ingestione di alimenti. Tra i sintomi neurologici abbiamo cefalea e depressione, per il rilascio di serotonina. Tra i sintomi gastrointestinali diarrea e gastrite/ulcera. Altri sintomi sono: dolori osteo-articolari, osteoporosi/osteosclerosi; bronco costrizione, ipotensione, alterazione della coagulazione (per rilascio di eparina), cachessia (da rilascio di IL-6 e TNFα). Molto spesso c'è ipereosinofilia per rilascio di GM-CSF e IL-5.

Frequentemente le anafilassi ricorrenti idiopatiche nascondono una mastocitosi sistemica.

All'esame obiettivo si può evocare il SEGNO DI DARIER, ovvero si gratta la lesione, senza provocare escoriazione; la stimolazione meccanica causa la degranulazione dei mastociti e come conseguenza si può osservare la formazione del pomfo. Questo segno è patognomonico di mastocitosi cutanea.

Nel 95% dei casi in età pediatrica, la patologia si risolve spontaneamente entro i 18-20 anni di età senza esiti. Nell'adulto, invece, la condizione si mantiene e persistono gli esiti pigmentari cutanei.

Una variante diffusa nei bambini è la forma bolloso, dove al posto delle lesioni purpuriche si possono osservare vescico-bolle sierose. In questo caso è importante evitare la rottura delle bolle in modo che non si abbiano sovrainfezioni delle lesioni (impetiginizzazione).

Altre forme di mastocitosi cutanea sono la forma esfoliativa o la mastocitosi solitaria o mastocitoma dove si può rilevare un'unica lesione, infiltrata e rilevata.

Nell'adulto la mastocitosi è quasi sempre sistemica, quindi un soggetto con età >18 anni con segni clinici di mastocitosi cutanea deve affrontare sempre un ulteriore percorso diagnostico per escludere o confermare una m. sistemica.

L'esame di primo livello è il dosaggio della TRIPTASI sierica.

È una serina proteasi accumulata nei granuli dei mastociti (in piccole quantità nelle cellule staminali e nei basofili) di p.m. 134 kDa e presente in due isoforme:

- α triptasi, che viene secreta continuamente dal mastocita ed è espressione di crescita

- β triptasi, contenuta nei granuli e rilasciato solo in seguito alla degranulazione, è quindi espressione di attivazione mastocitaria.

Nella m. sistemica i livelli di triptasi sono, infatti, elevati raggiungendo anche i 600 μg/L.

Ma bastano livelli superiori ai 20 ng/mL per porre il sospetto diagnostico di m. sistemica.

Livelli al di sopra dei 100 ng/mL possono indirizzare già verso una m. sistemica anche in soggetti con meno di 18 anni di età.

Una diagnosi definitiva di m. sistemica deve soddisfare dei criteri diagnostici, ovvero:

• 1° criterio maggiore: sono rilevabili infiltrati compatti e multifocali di mastociti (triptasi positivi) nel midollo osseo o in altri organi extracutanei con più di 15 mastociti per aggregato.
• 1° criterio minore: presenza di mastociti anomali nel midollo
• 2° criterio minore: dimostrazione di mutazioni in c-Kit
• 3° criterio minore: presenza dei marcatori di clonalità CD2/CD25
• 4° criterio minore: triptasi sierica > 20 ng/mL

Basta che sia soddisfatto il criterio maggiore ed uno minore, oppure 3 minori per fare diagnosi certa di mastocitosi sistemica.

La ricerca delle mutazioni di c-Kit e dei marcatori di clonalità va eseguita su biopsia midollare o tessutale con immunoistochimica.

La mastocitosi sistemica può essere infine stadiata in:

• Reperti B = indicano una mastocitosi indolente: il midollo ha un grado di infiltrazione maggiore del 30% ma non si evidenziano segni di dismielopoiesi; la triptasi è maggiore di 200 ng/mL; i tessuti sono infiltrati ma conservano la loro citoarchitettonica e le funzioni non sono intaccate.
• Reperti C = si ritrovano nelle mastocitosi aggressive: il midollo ha un alto grado di infiltrazione con compromissione della mielopoiesi, infatti sono presenti piastrinopenia, leucopenia e anemia; l'infiltrazione d'organo è marcata e causa alterazioni funzionali: p.es. alterazioni epatiche causano deficit della coagulazione per ridotta produzione di fattori, ipoalbuminemia, ascite, test di funzionalità epatica alterati, .
  Si osserva ipersplenismo che accentua la citopenia e a livello del tratto gastrointestinale si possono osservare sindromi da malassorbimento. A carico dell'apparato scheletro si osservano lesioni osteolitiche, da distinguere da quelle osteoporotiche in quanto quest'ultime derivano da un alterato equilibrio tra assorbimento e deposito di matrice ossea causato dall'alterato signalling citochinico, mentre le lesioni osteolitiche sono prodotte dall'infiltrazione dei mastociti nel tessuto scheletrico a cui si sostituiscono.
• Reperti C progressivi = sono rilevabili nelle mastocitosi più aggressive: si osserva pan citopenia marcata e perdita totale delle funzioni dei tessuti colpiti.

N.B.: nelle m. sistemiche le IgE totali sono INDOSABILI perché vengono catturate dai mastociti.

Flushing , Orticaria, Cefalea, Diarrea, Reazione avversa ad Imenotteri

Anamnesi Esame Obiettivo Orticaria (Segno di Darier), Epato-Splenomegalia, Linfoadenomegalia

Biopsia cutanea

Indagini ematochimiche Dosaggio della triptasi Ecografia addome Rx Scheletro

Mastocitosi  cutanea

Biopsia osteomidollare Biopsia gastrica o del colon

Scintigrafia ossea (ipercaptazione diffusa) MOC EGDS/Colonscopia TC Total Body

Mastocitosi  Sistemica

I sintomi iniziali più frequenti di m. sistemica sono: flushing (80%), orticaria (70%), anafilassi e ipotensione (40%), cefalea (30%), vomito e diarrea (35%).

Flow chart diagnostica

Le cause più frequenti di anafilassi nella mastocitosi sono le punture di imenotteri e l'assunzione di acido acetilsalicilico e FANS che bloccano la sintesi di PGE2, un freno per i mastociti.

Non è necessaria terapia nella mastocitosi cutanea pediatrica o nell'adulto e nella mastocitosi sistemica indolente; in questi casi si attua il wait and watch.

Nei casi di mastocitosi sistemica grave la terapia prevede antistaminici anti H1 o anti H2, anti cysLT4, corticosteroidi, adrenalina per gli shock anafilattici, .

Nei casi di mastocitosi sistemica aggressiva si deve ricorrere alla chemioterapia citotossica.