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Farmaci che agiscono sulla tiroide




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Farmaci che agiscono sulla tiroide

Gli ormoni tiroidei hanno un ruolo fondamentale nella crescita, sviluppo e metabolismo energetico. Gli ormoni tiroidei sono sintetizzati come residui amminoacidici della tireoglobulina, una glicoproteina contenuta nella colloide dei follicoli tiroidei. La sintesi viene stimolata dal TSH prodotto dall'adenoipofisi, la cui sintesi è inibita a feedback da T3 e T4.



La sintesi inizia con la captazione dello iodio a livello dei tireociti. Lo iodio è captato dalla cellula follicolare tramite un particolare trasportatore, il NIS o nitrogen iodide symport. L'espressione del NIS è regolata dal TSH. Tuttavia, lo iodio così captato, in quanto ioduro, non può essere utilizzato direttamente. Per l'organificazione dello iodio è catalizzata dalla perossidasi tiroidea (TPO), una glicoproteina contenente EME, che si trova ancorata alla membrana apicale della cellula. La perossidasi tiroidea viene ossidata da perossido di idrogeno e l'enzima ossidato reagisce con lo iodio, formando un intermedio iodinato.

A questo punto, il composto iodinato reagisce con specifici residui di tirosina presenti nella struttura della tireoglobulina, formando MIT e DIT, rispettivamente monoiodiotirosina e diiodiotirosina. Successivamente, in presenza della TPO, una molecola di MIT ed una di DIT si condensano, formando T3, mentre dalla condensazione di due DIT viene sintetizzato il T4. I due ormoni tiroidei sono immagazzinati nella tireoglobulina, da cui vengono scissi per proteolisi stimolata dal TSH e successivamente riversati nel sangue, dove vengono trasportati dalla TBG o thyroxine-binding globulin. Il legame ormone-TBG è influenzato da farmaci e patologie.

La forma attiva degli ormoni tiroidei è il solo T3 e circa l'80% della T3 circolante deriva dalla monodeiodazione di T4, che avviene sia nella tiroide che nei tessuti periferici. L'enzima che catalizza questo processo è la deiodasi e ne esistono di due tipi:

Deiodasi di tipo I, espressa nel fegato, rene, tiroide viene inibita dal propiltiouracile, propranololo, amiodarone e glucorticoidi;

Deiodasi di tipo II, espressa nel cervello, ipofisi, muscolatura cardiaca e scheletrica. Questo enzima catalizza la formazione di T3 utilizzata in questi tessuti.

I recettori per gli ormoni tiroidei sono recettori nucleari, che una volta attivati si legano a particolari sequenze responsive, le TRE, aumentando l'espressione dei geni a valle. Il TR si lega al recettore RXR, un recettore per i retinoidi già presente sul DNA, innescando gli effetti sull'espressione genica. Vi sono due isoforme del TR, dette α e β. Le due isoforme sono variamente espresse nei tessuti ed inoltre sono anche presenti ulteriori sottotipi. L'isoforma TRβ2 è espresso soltanto a livello dell'ipofisi anteriore.

Alcuni farmaci antitiroidei inibiscono la sintesi degli ormoni andando ad inibire il processo di iodinazione, come il metimazolo. Il metimazolo compete con le tirosine per il composto intermedio, con la formazione di un composto instabile che spontaneamente si converte in metilimidazolo.

Le patologie a carico della tiroide possono determinare due quadri di alterazione funzionale: ipertiroidismo ed ipotiroidismo. Le cause più frequenti di ipertiroidismo sono:

Tireopatia nodulare, che è l'endocrinopatia più comune;

Malattia o tireotossicosi di Graves-basedow, patologia autoimmune, caratterizzata da autoanticorpi che stimolano i recettori per il TSH;

Gozzo tossico;

Adenoma tossico ipersecerente;

Adenoma ipofisario TSH-secernente;

Tempesta tiroidea.

Tra le cause più comuni di ipotiroidismo vi sono:



Ipotiroidismo primario, da deficit di iodi, ipotiroidismo secondario da deficit ipofisario;

Tiroidite autoimmune di Hashimoto;

Trattamento con amiodarone e litio.

Farmaci utilizzati per l'ipertiroidismo

I farmaci utilizzati per il trattamento dell'ipertiroidismo sono:

Inibitori della sintesi degli ormoni tiroidei: Propiltiouracile e Metimazolo;

Iodio radioattivo

INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI: Il propiltiouracile o PTU ed il metimazolo inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei. Inoltre il PTU inibisce anche la deiodasi di tipo I, riducendo la conversione periferica da T4 a T3 nei tessuti che esprimono l'enzima.

Vengono utilizzati per il trattamento del morbo di  Graves-Basedow, il PTU 100 mg per os ogni 8 ore e il metimazolo 10-30 mg per os al giorno. Nel trattamento della tepesta tiroidea vengono utilizzati il PTU 600-1200 mg al giorno ed il metimazolo alle dosi di 60-120 mg al giorno.

Entrambi i composti possono essere assunti per os, con un buon assorbimento. Il PTU inibisce anche la deiodasi di tipo I e non oltrepassa il filtro placentare ne viene escreto nel latte materno. Entrambi hanno emivite molto lunghe, di circa 24 ore.

La risposta al trattamento va monitorata con test di funzionalità tiroidea e la durata del trattamento va dai 12-18 mesi. Il metimazolo è preferito al PTU per la sua durata di azione più lunga. Il PTU è preferito nella tempesta tiroidea per la sua azione a livello periferico. In gravidanza si utilizza il PTU. Bisogna monitorare l'attività ematopoietica, potendo dare agranulocitosi.

IODIO RADIOATTIVO: Questo rappresenta il trattamento di elezione dell'ipertiroidismo nei pazienti anziani e dopo recidiva. Lo I131 emette particelle β e γ tossiche per il tessuto tiroideo. Lo iodio radioattivo viene ampiamente captato dalle area in intensa sintesi di ormoni tiroidei, e quindi svolge un'azione tossica solo in quelle cellule. La dose totale somministrata è di circa 15 mCi. Il trattamento è generalmente preceduto dalla somministrazione di un farmaco antitiroideo, da sospendere alcuni giorni prima, ed un β-bloccante. Il miglioramento del quadro tiroideo si ha dopo 2-4 mesi, inoltre è previsto un trattamento successivo dopo 6-12 mesi. Questo trattamento è associato con un'elevata causa di ipotiroidismo, eventualmente da trattare con la terapia sostitutiva. Questo farmaco può aggravare un'oftalmopatia da morbo di Graves, che richiede il trattamento con cortisonici. Lo iodio radioattivo è controindicato in gravidanza ed allattamento.

Farmaci utilizzati nell'ipotiroidismo

I farmaci utilizzati per il trattamento dell'ipotiroidismo sono gli analoghi degli ormoni tiroidei, liotironina e levotiroxina. La liotironina è un isomero di T3, presenta un'insorgenza rapida ed ha un'emivita molto breve. Viene somministrato iv per il trattamento del coma ipotiroideo. La levotiroxina è un isomero di T4, preferito per il trattamento cronico e per la lunga emivita, di circa 1 settimana. Viene utilizzato anche per le donne in gravidanza con un TSH alto per prevenire l'ipotiroidismo nel bambino. In gravidanza si utilizzano dosi superiori del 25-40% a causa dell'aumento della TBG da estrogeni e passaggio transplacentare.

La terapia viene iniziata a dosaggi più elevati nel bambino, per poi ridurli man mano nella crescita. Questo perchè il fabbisogno del bambino è nettamente maggiore rispetto all'indivisuo più grande.


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